在人類與多重感染及致病病原體之間的戰爭中,對人類健康的最大挑戰是細菌耐藥性的出現及其快速增長。在天然產物抗耐藥細菌的研究中,精油與傳統抗生素聯合治療方案正蓬勃興起,并且它指出了未來研究抗耐藥細菌的潛在領域。
這種新一代植物藥物有可能揭示抗細菌耐藥性新的藥理體系的發展。我們可以根據精油與精油和精油與抗生素協同作用的實驗結果,探索精油作為潛在耐藥逆轉劑的可能性。
植物精油間及與抗生素的協同作用
1.精油與精油的協同作用
據研究報道，肉桂精油和丁香精油分別與迷迭香的組合，檀香精油、沒藥精油的組合對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、沙門氏菌有抗菌協同作用。沙拐棗精油與指甲花醌組合對多藥耐藥的念珠菌等真菌有殺滅作用，其抗菌作用相比各自單獨使用時增強至少3倍，而將其摻入到脂質體中后應用則毒性降低4～8倍，但同時保持了組合原有的抗菌增強作用。
2.精油與抗生素的協同作用
據研究報道，哌拉西林/肉桂精油、哌拉西林/薰衣草精油、哌拉西林/薄荷精油以及美羅培南/薄荷精油存在明顯的協同抗大腸桿菌作用。
肉桂精油、肉桂醛與多粘菌素組合，對多藥耐藥銅綠假單胞菌有協同作用，FIC分別為16.7%和10%。
鼠尾草精油與四環素有相互協同作用。
茶樹精油與抗生素組合時在亞抑制濃度下顯示出較高的協同作用，尤其是茶樹精油與苯唑西林組合對MRSA具有協同抗菌作用。
慶大霉素與百里香精油、茴香精油、羅勒精油和鼠尾草精油結合具有協同作用。
苘麻精油與氟喹諾酮和利福平對銅綠假單胞菌有協同作用。
赤桉精油與環丙沙星、慶大霉素和多粘菌素B合用，對殺滅耐藥鮑曼不動桿菌存在協同作用，可減少抗生素劑量。
因此，精油與精油或精油與抗生素之間具有協同作用，可以增強療效、降低毒性、減少不良反應、提高生物利用度、降低抗生素劑量，并減少和延緩抗生素耐藥性的出現，因此包含天然產物的新型抗菌組合藥物目前已成為研究重點。
植物精油抑制抗生素耐藥的作用機制
1.改變外膜的通透性
革蘭陰性細菌由于其外膜結構復雜，因此比革蘭陽性細菌對抗生素更具耐藥性。萜烯是植物精油的微量成分，由于其脂質屬性可以增強精油滲透進入富含脂質的革蘭陰性菌細胞膜的能力。
大腸桿菌和多藥耐藥大腸桿菌經過肉桂精油作用后，其細胞膜被精油破壞，掃描電鏡觀察和細菌表面電荷量測定顯示肉桂精油使細菌細胞膜不可逆損傷并減少了細菌表面的電荷。
生姜精油及其成分9,12-十八碳二烯酸甲酯可以穿透革蘭陰性細菌外膜和線粒體的脂質層，導致細菌的結構組織和完整性喪失，從而對從燒傷感染傷口分離的多藥耐藥或泛耐藥銅綠假單胞菌有抗菌作用。
薰衣草、檸檬草、馬郁蘭、薄荷、茶樹、薔薇木等精油及其主要抗菌成分松油烯-4-醇和香葉醇可導致洋蔥伯克霍爾德菌細胞膜脂肪酸組成產生變化使膜結構破壞。
黑種草精油及其成分百里醌、香芹酚、對傘花烴可破壞耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和單核細胞增多性李斯特菌細菌膜完整性，抑制其對抗生素的耐藥性。
2.抑制細菌外排泵
據研究顯示，細菌外排泵導致的藥物外排作用可將細菌胞內的抗菌藥物或其他底物主動泵出胞外。
原核生物細胞膜上已發現的外排泵有5種：ATP結合盒超家族轉運蛋白、主要易化因子超家族轉運蛋白、多藥及毒性化合物外排家族轉運蛋白、小多重耐藥家族轉運蛋白、耐藥結節分化細胞分化家族轉運蛋白。
植物精油及其有效成分有抑制細胞膜上外排泵的作用。土荊芥精油可以降低金黃色葡萄球菌對諾氟沙星的耐藥性，表現出對外排泵的抑制作用，但在與抗菌藥物結合時表現出抗菌增強作用。
研究顯示巴豆葉精油及其單萜和倍半萜類成分可以抑制外排泵，其在體外沒有抗菌活性，但巴豆葉精油與諾氟沙星組合，可使其針對金黃色葡萄球菌 MIC降低64倍，而與四環素組合時，MIC降低4倍。α-蒎烯與四環素組合時，四環素的MIC降低32倍。
黃花草精油納米乳液作用于耐藥細菌細胞中脂質、蛋白質和核酸的官能團，導致耐藥細菌的細胞膜和細胞壁的損傷，可通過抑制耐藥菌株的外排泵起作用。百里香精油和牛至精油對金黃色葡萄球菌外排泵基因過表達的氟喹諾酮耐藥肺炎球菌顯著下調金黃色葡萄球菌基因。
3.抑制生物膜形成
生物膜是復雜的微生物群落，是依附于某載體表面的由胞外多聚物和基質網包被的高度組織化、系統化的微生物膜性聚合物，60%以上的人類慢性感染與其有關。
生物膜使得細菌對抗生素、宿主防御更具有抵抗力，并通過醫療設備促進慢性感染中的細菌持久存活。其中銅綠假單胞菌產生生物膜的能力較強，研究顯示羅勒精油和鼠尾草精油可使銅綠假單胞菌生物膜產生能力降低，生物膜產量減少。精油中所含的單萜β-蒎烯成分具有可控制耐藥糞腸球菌菌株和減少非生物表面附著的生物膜數量的能力。丁香酚、香芹酚、百里香酚、對傘花烴和γ-萜品烯單獨或與四環素組合對口腔細菌有顯著抗生物膜活性作用。
當精油或香芹酚質量濃度達0.5mg/mL時，在金黃色葡萄球菌生物膜上未發現活細胞。反式肉桂醛也可通過抑制胞外多糖合成（纖維素）、鞭毛形成和功能以及通過減少基因表達來抑制細胞間信號，從而減少生物膜的形成。精油中的香芹酚、檸檬醛、(+)-檸檬烯成分可抑制或消除金黃色葡萄球菌生物膜形成，可用于食品添加劑以及環境消毒劑。
4.抗群體感應（quorum sensing，QS）作用
細菌通過細胞-細胞之間的通訊系統，即QS系統協調細菌-細菌之間的相互作用和與高等生物體的關聯。只有當細菌達到特定的細胞密度時，QS控制的行為才會發生。其核心內容是以單細胞形式存在的微生物個體通過產生和感應小分子化學信號進行廣泛的信息交流，從而以群體形式對寄主和外部環境做出協同反應，包括致病基因表達、影響細菌的運動性、生物膜形成和產生抗菌活性物質等。
肉桂精油與哌拉西林組合使用后，大腸桿菌和多藥耐藥大腸桿菌生物發光表達顯示減少，表明肉桂精油可能是QS的抑制劑，具有抗QS效應。肉桂精油可能通過2種途徑逆轉大腸桿菌對哌拉西林的耐藥性：①改變外膜的通透性，在致死濃度和亞致死濃度下破壞細菌膜，增加了抗生素向細菌細胞的非特異性流動性；②抑制細菌QS。肉桂精油和反式肉桂醛抑制銅綠假單胞菌群體感應分子假單胞菌喹諾酮信號的產生，細菌的成群運動和生物膜形成。反式肉桂醛可下調QS相關基因的表達，反式肉桂醛還干擾了QS系統的自誘導劑和生物膜形成，但其不抑制弧菌屬細菌的生長。
5.抑制細菌細胞分裂
我們知道，細菌細胞分裂受絲狀溫度敏感蛋白調節，它是微管蛋白的原核同源物。
三磷酸鳥苷（GTP）依賴性聚合使絲狀溫度敏感蛋白形成一種環狀長絲形式的高動態聚合物結構，稱為Z環；Z環在胞內被組裝并收縮細胞包膜，最終將母細胞分成2個子細胞。共聚焦顯微鏡下顯示，在大腸桿菌細胞中，肉桂精油所含的反式肉桂醛成分可特異性干擾Z環空間排列使Z環消散，并減少大腸桿菌每細胞長度單位Z環的形成數，反式肉桂醛還能夠通過結合蠟狀芽孢桿菌中的絲狀溫度敏感區域來抑制細胞分裂。
未完待續
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